A A A

dopamina

Rola dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym 1991 r.

praca poglądowa do I stopnia specjalizacji z neurologii

Z Oddziału Neurologicznego Górniczego Centrum Medycznego Katowicach.

 

Kierownik: Doc. dr hab. n. med. Zofia Kazibutowska

 

Dopamina/DA/ jest katecholaminą powstającą w organizmie z L-tyrozyny, aminokwasu, który jest równocześnie substratem hormonów tarczycy. Bezpośrednim prekursorem DA jest dihydroksyfenyloalanina/DOPA/,a enzymem umożliwiającym przebieg reakcji bichemicznej powstawania DA jest dekarboksylaza DOPA. W warunkach fizjologicznych DA stanowi substrat dla innych katecholamin: noradrenaliny i adrenaliny. Katabolizm wymienionych katecholamin prowadzi do powstania ich pochodnych metylowych oraz kwasów: wanilirnomigdałowego i homowanilinowago wykrywalnych w moczu. W dobowej zbiórce moczu w warunkach fizjologii stwierdza się 2 -12mg kwasu wanilinomigdałowego. Oznaczane w moczu i osoczu metabolity katecholamin pochodzą w większości od amin syntetyzowanych przez komórki chromochłonna rdzenia nadnerczy. Komórki te są efektorami układu współczulnego aktywowanego w reakcji stresowej. Ostra niewydolność tego układu, jak i inne stany patofizjologiczna powikłane wstrząsam skłoniły do zastosowania katecholamin, w tym - DA jako szybkich i skutecznych środków presyjnych podtrzymujących ciśnienie tętnicze krwi.
W organizmie zdrowego człowieka zawartość DA całkowitej oznaczanej w osoczu waha się w przedziale od 7.7—27.0 nmol/l, a frakcji wolnej DA od 0.78-3.8 nmol/l. W moczu ilość niezmetabolizowanej DA wynosi 1900 nmol na dobę. Ze względu na krótki półokres trwania DA - 1.75 min., w przypadkach jej deficytu w ośrodkowym układzie nerwowym, nie stosuje się preparatów czystej DA lecz jej prekursor L-DOPA, najczęściej w preparatach złożonych. Rola DA w ośrodkowym układnie nerwowym wynika z jej rozmieszczenia w mózgowiu. DA jako neuroprzekaźnik jest substancją czynną w sieci neuronów wstępujących ze śródmózgowia do wyższych pięter mózgu. Ciała komórkowe tych neuronów są zlokalizowane w bogatej w melaninę zona compacta substantiae nigrae. Wychodzące stąd aksony kierują się do kilku układów. Ugrupowania neuronów w istocie czarnej oznaczane są symbolami A.8-A10 i A12. A8 oznacza grupę komórek DA-ergicznych wychodzących z pola sąsiadującego z jądrem czerwiennym. A9 stanowią neurony bocznej części istoty czarnej, których aksony podążają do prążkowia. A10 to grupa neuronów leżących w brzusznej części pokrywy, stanowiących połączenie śródmózgowia z okolicą przedczołową oraz formujących układ mezolimbiczny/8/. Funkcje układu DA-ergicznego są powiązana z czynnościami większości neuroprzekaźników obecnych w mózgowiu i podlegają szeregowi modulacji. Stwierdzono, że czynność neuronów grup A9 1 A10 jest modulowana przez neurotensynę, substancję P oraz dynorfinę, a niektóre komórki DA-ergiczne syntetyzują jednocześnie cholecystokininę. Wykazano również wrażliwość układu DA-ergicznego na oddziaływanie opioidów. Neurony A9 1 A10 wykazują jednakowe reakcje na enkefaliny, a zróżnicowane na morfinę i beta-endorfinę. Natomiast alfa i gamma-endorfina wykazują przeciwstawne działania na układ DA-ergiczny/6,12/. Z biologicznego punktu widzenia niezwykle istotna jest rola oddziaływania dróg DA-ergicznych na okolicę przedczołową. Uwzględniono fakt iż zastosowanym przezornie neuroprzekaźnikiem w neocortex jest acetylocholina. Także niedobór DA może stać się odpowiedzialnym za ubytek wyższych czynności nerwowych, zależnych od sprawnego funkcjonowania tej okolicy mózgu. Niedawno wykryto możliwość zwiększenia metabolizmu DA w okolicy przedczołowej stosując substancję antagonistyczną w stosunku do benzodwuazepin: FG/7142-methyl-beta-carbolin -3-carboxamide. Jej efekt jest niweczony przez wcześniejsze podawanie benzodwuazepin/8/. Efektorem oddziaływania DA w ośrodkowym układzie nerwowym są 2 rodzaje jej receptorów: D1 i D2. Ich pobudzenie wiąże się ze zmianą poziomu cyklazy adenylowej w błonie komórkowej efektora. Synapsy z receptorami D1 i D2 różnią się lokalizacją, a do ich określenia używa się wybranych markerów. Dla receptora D1 antagonistą jest flupenthixol, a agonistą - czynnik SKF-38393. Receptory D1 są obecne w neuronach ciała prążkowanego, a ich uszkodzenia powoduje kainic acid, który jednocześ-nie niszczy zstępującą drogę z prążkowia do istoty czarnej/3,6/. Antagonistą receptorów D2 jest spiperone, a agonistą - N-propylonorapomorfina. Obydwa rodzaje receptorów mają również wspólnych antagonistów: butyrofenon i alkaloidy sporyszu, przy czym butyrofenon jest dla receptorów D1 antagonistą słabym. Receptory D2 stwierdzono na zakończeniach synaptycznych neuronów korowo-prążkowiowych oraz w przysadce mózgowej. Uszkodzenie receptorów D2 ma miejsce w zespole parkinsonowskim, gdy ubytek neuronów DA-ergicznych nucleus caudatus objawia się zespołem hipertoniczno - hipokinetycznym z drżeniami oraz w przypadku uszkodzenia nucleus subthalamicus - miokloniami, ruchami ate-totycznymi, torsyjnymi i balicznymi. Zespół ten bywa również częstym powikłaniem stosowania neuroleptyków i nawet po zaprzestaniu ich stosowania może pozostać ubytkiem trwałym. Sekrecja DA w substantia nigra wiąże się ściśle z czynneścią nucleus caudatus i umożliwia utrzymanie równowagi pomiędzy aktywnością motoneuronów alfa i gamma. Uszkodzenie tej struktury przejawia się we wzroście aktywności neuronów alfa i sztywności mięśniowej. Schorzenia przebiegające z niedoczynnością szlaków DA-ergicznych wymagają substytucji tej katecholaminy. W zespole parkinsonowskim stosuje się dodatkowo środki antycholinergiczne w celu zmniejszenia towarzyszącej nadczynności układu cholinergicznego. Blokada receptorów muskarynowych substancjami parasympatykolitycznymi zmniejsza objawy pierwotnego i wtórnego zespołu parkinsonowskiego. Zwiększenie poziomu endogennej DA jest możliwe również w sposób pośredni - poprzez zmniejszenie aktywności monoaminooksydaz/MAO/. Są 2 typy tych powodujących rozpad katecholamin enzymów. MAO-A stwierdzany w płucach i MAO-B występujący w watrąbie, nerkach, mózgu i płytkach krwi. DA jest substratem obu typów MAO, a stosowany w parkinsonizmie inhibitor MAO-B deprenyl/Jumex/ umożliwia w skojarzeniu z L-DOPA obiniżenie jej dawki. Wyrównywanie zaburzonej równowagi neurohormonalnej w prążkowiu jest możliwe również poprzez interwencję neurochirurgiczną, np. zniszczenie gałki bladej i brzusznych jąder wzgórza, bądź implantację bogatej w DA tkanki do nucleus caudatus chorego. Jednocześnie należy pamiętać, że gałka blada jest najstarszą filogenetycznie strukturą prążkowia i sprawuje funkcję hamującą w kręgu pobudzeń przebiegających pomiędzy wzgórzem, prążkowiem, a korą mózgu. Niedobór kwasu gamma-aminomasłowego i acetylocholiny upośledza jej funkcje i jest przyczyną zespołu hipotoniczno-hiperkinetycznego z ruchami pląsawiczymi i tikami. W kontekście roli jaką pełni DA w ośrodkowym układzie nerwowym opisane powyżej relacje należy umiejscowić w obrębie układu nigrostriatalnego. Szlaki DA-ergiczne układu mezolimbioznago kończące się w nucleus accumbens i tuberculum olfactorium tj.
w przedniej części substantia perforata anterior są związane ze sferą emocji, napędu i motywacji. Zaburzenia funkcji mózgu spowodowane nadczynnością DA w układzie mezolimbicznym są założeniem dopaminowej teorii schizofrenii i implikują stosowanie neuroleptyków w psychozach o charakterze rozszczepiennym. Pogłębieniem tych zagadnień są badania ostatnich lat nad sekrecją DA w międzymózgowiu. W podwzgórzu i przysadce neurony te są integralną częścią osi hormonalnych działających na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego, np. jako czynnik hamujący wydzielanie prolaktyny oraz jako regulatory sekrecji hormonów gonado- i mammotropowych. Zauważono, że spowodowanie zmian w sekrecji hormonów mammotropowych i oddziaływaniu DA, np. po zastosowaniu neuroleptyków może pociągnąć za sobą wystąpienie zmian morfologicznych w sutku u mężczyzny. Niejasna jest rola DA w szyszynce, która produkuje tę katecholaminę nawet po jej odnerwieniu/13/. Mechanizmy działania DA w centralnym układzie nerwowym są bardzo złożone i podlegają wpływom wielu substancji endogennych i oddziaływań ingerencyjnych. Istnieje możliwość wpływu na poszczególne szlaki i receptory jak i na cały system, np. depolaryzacja układu DA muscimolem/agonistą receptorów GABA-A/, bądź hiperpolaryzacja układu baclofenem/agonistą receptorów GABA-B/. Ostatnio duże nadzieje wiąże się z bromokryptyną, która jako agonistą receptorów DA w podwzgórzu może skutecznie zahamować mlekotok. Dotychczasowe badania układu DA umożliwiły wielki postęp w leczeniu schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, m.in. choroby Parkinsona i psychoz, a dalsze badania stwarzają nowe szanse dla wielu chorych na wyleczenie, Przy planowaniu dalszych prac w dziedzinie neurobiochemii zwraca uwagę niebezpieczeństwo spowodowania zmian nieodwracalnych - konieczne jest ich przewidywanie i profilaktyka.